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焦点日报:多发性硬化症和相关神经系统疾病的新型生物标志物和潜在改进疗法
来源:互联网作者:洞察网2023-05-25 04:19:54
导读 研究人员报告说,髓磷脂分解会导致极长链脂肪酸(VLCFA)及其中间体的积累,从而引发自身免疫反应,从而损害脑细胞。使用批准的药物苯扎贝特...

研究人员报告说,髓磷脂分解会导致极长链脂肪酸(VLCFA)及其中间体的积累,从而引发自身免疫反应,从而损害脑细胞。使用批准的药物苯扎贝特和芬戈莫德降低VLCFA的水平对动物模型中的多发性硬化症(MS)具有协同有益作用,表明对MS患者的潜在且更有效的治疗。


(资料图片仅供参考)

该团队在《细胞代谢》杂志上发表了其成果“超长链脂肪酸诱导神经胶质衍生的鞘氨醇-1-磷酸合成、分泌和神经炎症”。

”VLCFA(超长链脂肪酸)是髓鞘中最丰富的脂肪酸。因此,在脱髓鞘或衰老过程中,神经胶质细胞暴露于比正常情况下更高水平的VLCFA。我们报告说,神经胶质细胞通过神经胶质细胞特异性S1P途径将这些VLCFA转化为鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。过量的S1P会导致神经炎症、NF-kB激活和巨噬细胞浸润到中枢神经系统,”研究人员写道。

“抑制S1P在果蝇神经胶质细胞或神经元中的功能,或施用芬戈莫德(一种S1P受体拮抗剂),可强烈减弱由过量VLCFA引起的表型。相反,提高神经胶质细胞和免疫细胞中的VLCFA水平会加剧这些表型。基于多发性硬化症(MS)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型,升高的VLCFA和S1P在脊椎动物中也是有毒的。

“事实上,用苯扎贝特减少VLCFA可以改善表型。此外,同时使用苯扎贝特和芬戈莫德可协同改善EAE,这表明降低VLCFA和S1P是MS的治疗途径。”

果蝇研究

贝勒医学院HyunglokChung博士是本研究的第一作者和共同通讯作者,此前曾报道过过量的VLCFA对果蝇的神经细胞有害。在这项研究的第一部分,Chung和他的同事也在果蝇中表明,S1P(VLCFA降解的关键产物)的积累会导致神经细胞发炎并可能损害它们。

该团队随后与共同通讯作者Hyun-KyoungLee博士、贝勒儿科神经病学副教授以及Jan和DanDuncan神经学研究所(DuncanNRI)的研究员合作,探讨S1P在MS进展中的作用鼠标模型。

Lee实验室的博士后研究员、共同第一作者QiYe博士发现,在这些小鼠出现症状前用苯扎贝特(一种抑制VLCFA合成的降脂药物)进行治疗,通过减少髓磷脂丢失、神经元损伤和免疫细胞浸润到大脑中。Qi接下来测试了降低VLCFA和S1P对MS的潜在治疗效果。

“当我们在症状发作时同时给予苯扎贝特和芬戈莫德时,我们发现麻痹和运动表现以及髓磷脂和神经元丢失有协同改善。在我们测试的每个参数中,这些药物的联合作用明显优于单独使用任何一种药物的作用,这表明联合疗法可能更有效,并为MS患者提供更好的结果,”Chung指出。

“我们对这项研究的潜在临床意义感到兴奋,不仅在治疗多发性硬化症方面,而且在与髓磷脂丢失、脂质代谢紊乱和神经炎症[例如阿尔茨海默病或亨廷顿舞蹈病]相关的其他神经退行性疾病方面,”说HugoJ.Bellen,DVM,博士,贝勒和邓肯NRI分子和人类遗传学杰出服务教授。他也是该研究的共同通讯作者。

[责任编辑:linlin]

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